sábado, 2 de agosto de 2014

Antiinflamatórios não esterioidais (AINEs)

Os antiinflamatórios não esterioidais (AINEs) constituem a classe de fármacos mais prescritos e utilizados no mundo e consistem no tratamento de primeira escolha em inúmeras patologias como artrite reumatoide, osteoartite e outras doenças inflamatórias. Apresentam também atividade analgésica e antipirética em sua grande maioria e sua atividade anti-inflamatória ocorre, principalmente, devido ao bloqueio da COX 1 e 2 em diferentes graus de seletividade. Existem dois principais tipos de ciclooxigenases, a COX-1 – construtiva que catalisa a síntese de prostaglandinas citoprotetoras e a COX-2, deletéria que catalisa a síntese de PGs inflamatórias, embora tenha se identificado uma terceira isoforma, COX-3.


Inflamação: é uma resposta localizada ou sistêmica a determinados estímulos nocivos. Após lesão inicial ou estímulo, ocorre a liberação de mediadores pró-inflamatórios, tais como histamina, serotonina, prostaglandinas, bradicininas, entre outros. Uma das causas mais importante é o aumento da produção de prostaglandinas (PGs) sintetizadas pelas enzimas ciclooxigenases (COX), após estimulo inflamatório no tecido.


Figura 1: Cascata da biossíntese de prostaglandina.

Receptores dos AINEs: A COX-1 e 2 são similares quanto à estrutura tridimensional e atividade enzimática. São proteínas hemodiméricas, compostas de três domínios independentes – domínio do fator de crescimento epidérmico e dois domínios funcionais, o de ligação à membrana e o catalítico. Comparando o sitio ativo da COX-1 ao da COX-2, mais especificamente, onde ocorre interação com o ácido araquidônico, as enzimas se diferenciam por apenas dois resíduos de aminoácidos, tem-se a substituição do aminoácido isoleucina (Ile), nas posições 434 e 523 presentes na COX-1, pelo aminoácido valina (Val) na COX-2. O reconhecimento das diferenças morfológicas entre as duas isoformas da enzima ciclooxigenase (COX-1 e COX-2), permitiu prever a possibilidade de se desenvolver inibidores seletivos da COX-2, conhecidos como coxibes, como estratégia para obter-se efeito anti-inflamatório desprovido de efeitos colaterais ao nível gastrointestinal, além da ocorrência de efeitos adversos ao nível renal e cardiovascular.


Figura 2: Enzimas COX-2 e COX-1 e suas ações no organismo.

O sítio ativo da COX é formado, principalmente, por resíduos hidrofóbicos e se conecta com a membrana por meio de um extenso canal apolar, que possibilita o acesso dos substratos/inibidores (SOMVANSHI et al., 2007). Na estrutura cristalizada da COX-1 o aminoácido arginina 120, localizado próximo ao canal de entrada da enzima participa da interação (ligação covalente) com o íon carboxilato presente nos AINEs convencionais, em contrapartida, este mesmo resíduo não interage com os inibidores seletivos da COX-2, permitindo assim o avanço de novos agentes antiinflamatórios, buscando redução da toxicidade e aumento da seletividade. O reconhecimento das diferenças morfológicas entre as duas isoformas foi crucial para o desenvolvimento de inibidores seletivos da COX-2.
A posição 523 do fragmento de Isoleucina é volumoso, o que resulta em impedimento estérico no sítio ativo da enzima, contrastando com o fragmento de valina na COX-2 que é bem menos volumoso. A abertura do sítio ativo da COX-2 é maior, o que permite também maior acessibilidade das moléculas anti-inflamatórias à enzima, com isso os agentes seletivos para COX-2, são mais volumosos, não conseguindo interagir com COX-1, apenas com COX-2.

Figura 3: Enzimas COX-2 e COX-1 respectivamente (diferenciada pelos aminoácidos valina e isoleucina).

Descoberta e síntese de novos inibidores seletivos para COX-2

O uso de substâncias químicas para melhorar a dor e a inflamação é uma das necessidades mais antigas da humanidade. No início, os químicos estudavam plantas consagradas pelo uso popular, geralmente incorporadas às farmacopéias da época, limitando-se ao isolamento e à determinação estrutural de substâncias ativas. Talvez o marco mais importante para o desenvolvimento dos fármacos a partir de produtos naturais de plantas tenha sido o descobrimento dos salicilatos obtidos de Salix alba. O salicilato de sódio foi usado para tratar a febre reumática como agente antipirético e no tratamento da gota em 1875.
O enorme sucesso do fármaco levou à produção do ácido acetilsalicílico. Depois de demonstrado seus efeitos antiinflamatórios, este medicamento foi introduzido na Medicina em 1899, com o nome de aspirina. Devida a sua toxicidade (principalmente intolerância gastrointestinal), procurou-se sintetizar outras substâncias com menores efeitos adversos e, assim, desenvolveu-se o primeiro anti-inflamatório não salicilato, a fenilbutazona, no início de 1950. No entanto, observou-se associado a este fármaco o aparecimento de casos de agranulocitose, o que levou progressivamente a diminuição de seu uso.  Em 1963 surge a indometacina, outro derivado não salicilado, com intensa ação analgésica e anti-inflamatória, desenvolvido para substituir a fenilbutazona.  E, a partir deste período, novos fármacos acídicos ou não, passaram a ser sintetizados, procurando-se encontrar cada vez mais eficácia e menos efeitos indesejáveis, principalmente gastrointestinal e, entre eles, estão: naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, piroxicam, tenoxicam, meloxicam, diclofenac, aceclofenac, sulindac, nimesulida , e muitos outros.
Em 1971, Sir John Vane e colaboradores, estudando a atividade antiinflamatória da aspirina conseguiram demonstrar que esta ação estaria ligada a capacidade desta substância inibir a produção de prostaglandinas (PGs), através de uma provável competição com o sítio ativo da enzima cicloxigenase (COX). Na mesma época, Sérgio Ferreira, pesquisador brasileiro, que trabalhava conjuntamente com Vane, levantou a hipótese de que haveria isoformas desta enzima. Foi somente, em 1990, que se conseguiu demonstrar que a COX é efetivamente constituída por duas isoformas principais, com características químicas e fisiológicas bem definidas, a COX-1 (constitucional ou fisiológica) e a COX-2 (induzida ou inflamatória). Os anos seguintes testemunharam o desenvolvimento de inúmeros anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inibidores seletivos de COX-2, na tentativa de aumentar a aceitação dessas medicações pelos pacientes, reduzir a toxicidade (principalmente gastrintestinal), e aumentar o efeito anti-inflamatório.
Logo, a aspirina foi introduzida sem o conhecimento sobre o seu alvo – as ciclooxingenases – que foram estudadas e descobertas alguns anos depois (“chave sem o conhecimento da fechadura”). Algumas estratégias foram utilizadas no desenvolvimento de AINEs seletivos para COX-2, como simplificação molecular da estrutura (em relação aos anéis aromáticos) e o bioisosterismo.

Relação estrutura atividade (REA): Os fármacos antiinflamatórios não-esteroidais constituem um grupo heterogêneo de substâncias, que em geral não estão relacionados quimicamente, e que apesar disso, tem em comum certas ações terapêuticas, como atividade antipirética, analgésica e antiinflamatória. Isto porque atuam na biossíntese das PGs, agindo diretamente na inibição de enzimas da via cicloxigenase, mas não na via lipoxigenase. Em geral, estas substâncias apresentam propriedades ácidas com valores de pKa entre 4 e 5.  

EXEMPLO DE AINES: 
Aspirina ou ácido acetilsalicílico, Ibuprofeno, Naproxeno, Paracetamol (nos EUA conhecido por Acetaminophen), Diclofenaco, Indometacina e Piroxicam. 


6 comentários:

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