Os antiinflamatórios não
esterioidais (AINEs) constituem a classe de fármacos mais prescritos e
utilizados no mundo e consistem no tratamento de primeira escolha em inúmeras
patologias como artrite reumatoide, osteoartite e outras doenças inflamatórias.
Apresentam também atividade analgésica e antipirética em sua grande maioria e
sua atividade anti-inflamatória ocorre, principalmente, devido ao bloqueio da
COX 1 e 2 em diferentes graus de seletividade. Existem dois principais tipos de
ciclooxigenases, a COX-1 – construtiva que catalisa a síntese de
prostaglandinas citoprotetoras e a COX-2, deletéria que catalisa a síntese de
PGs inflamatórias, embora tenha se identificado uma terceira isoforma, COX-3.

Inflamação: é uma resposta localizada ou
sistêmica a determinados estímulos nocivos. Após lesão inicial ou estímulo,
ocorre a liberação de mediadores pró-inflamatórios, tais como histamina,
serotonina, prostaglandinas, bradicininas, entre outros. Uma das causas mais importante
é o aumento da produção de prostaglandinas (PGs) sintetizadas pelas enzimas
ciclooxigenases (COX), após estimulo inflamatório no tecido.
Figura 1: Cascata da biossíntese de
prostaglandina.
Receptores
dos AINEs: A COX-1 e
2 são similares quanto à estrutura tridimensional e atividade enzimática. São
proteínas hemodiméricas, compostas de três domínios independentes – domínio do
fator de crescimento epidérmico e dois domínios funcionais, o de ligação à
membrana e o catalítico. Comparando o sitio ativo da COX-1 ao da COX-2, mais
especificamente, onde ocorre interação com o ácido araquidônico, as enzimas se
diferenciam por apenas dois resíduos de aminoácidos, tem-se a substituição do
aminoácido isoleucina (Ile), nas posições 434 e 523 presentes na COX-1, pelo
aminoácido valina (Val) na COX-2. O reconhecimento das diferenças morfológicas
entre as duas isoformas da enzima ciclooxigenase (COX-1 e COX-2), permitiu
prever a possibilidade de se desenvolver inibidores seletivos da COX-2,
conhecidos como coxibes, como estratégia para obter-se efeito anti-inflamatório
desprovido de efeitos colaterais ao nível gastrointestinal, além da ocorrência
de efeitos adversos ao nível renal e cardiovascular.

Figura 2: Enzimas COX-2 e COX-1 e suas ações no
organismo.
O sítio ativo da COX é
formado, principalmente, por resíduos hidrofóbicos e se conecta com a membrana
por meio de um extenso canal apolar, que possibilita o acesso dos
substratos/inibidores (SOMVANSHI et al., 2007). Na estrutura cristalizada da
COX-1 o aminoácido arginina 120, localizado próximo ao canal de entrada da
enzima participa da interação (ligação covalente) com o íon carboxilato
presente nos AINEs convencionais, em contrapartida, este mesmo resíduo não
interage com os inibidores seletivos da COX-2, permitindo assim o avanço de
novos agentes antiinflamatórios, buscando redução da toxicidade e aumento da
seletividade. O reconhecimento das diferenças morfológicas entre as duas
isoformas foi crucial para o desenvolvimento de inibidores seletivos da COX-2.
A posição 523 do fragmento
de Isoleucina é volumoso, o que resulta em impedimento estérico no sítio ativo
da enzima, contrastando com o fragmento de valina na COX-2 que é bem menos
volumoso. A abertura do sítio ativo da COX-2 é maior, o que permite também
maior acessibilidade das moléculas anti-inflamatórias à enzima, com isso os
agentes seletivos para COX-2, são mais volumosos, não conseguindo interagir com
COX-1, apenas com COX-2.
Figura 3: Enzimas COX-2 e COX-1 respectivamente
(diferenciada pelos aminoácidos valina e isoleucina).
Descoberta e síntese de novos inibidores
seletivos para COX-2
O uso de substâncias
químicas para melhorar a dor e a inflamação é uma das necessidades mais antigas
da humanidade. No início, os
químicos estudavam plantas consagradas pelo uso popular, geralmente
incorporadas às farmacopéias da época, limitando-se ao isolamento e à
determinação estrutural de substâncias ativas. Talvez o marco mais importante
para o desenvolvimento dos fármacos a partir de produtos naturais de plantas
tenha sido o descobrimento dos salicilatos obtidos de Salix alba. O salicilato
de sódio foi usado para tratar a febre reumática como agente antipirético e no
tratamento da gota em 1875.
O enorme sucesso do
fármaco levou à produção do ácido acetilsalicílico. Depois de demonstrado seus
efeitos antiinflamatórios, este medicamento foi introduzido na Medicina em
1899, com o nome de aspirina. Devida a sua toxicidade (principalmente
intolerância gastrointestinal), procurou-se sintetizar outras substâncias com
menores efeitos adversos e, assim, desenvolveu-se o primeiro anti-inflamatório
não salicilato, a fenilbutazona, no início de 1950. No entanto, observou-se
associado a este fármaco o aparecimento de casos de agranulocitose, o que levou
progressivamente a diminuição de seu uso.
Em 1963 surge a indometacina, outro derivado não salicilado, com intensa
ação analgésica e anti-inflamatória, desenvolvido para substituir a
fenilbutazona. E, a partir deste
período, novos fármacos acídicos ou não, passaram a ser sintetizados,
procurando-se encontrar cada vez mais eficácia e menos efeitos indesejáveis,
principalmente gastrointestinal e, entre eles, estão: naproxeno, cetoprofeno,
ibuprofeno, piroxicam, tenoxicam, meloxicam, diclofenac, aceclofenac, sulindac,
nimesulida , e muitos outros.
Em 1971, Sir John Vane e
colaboradores, estudando a atividade antiinflamatória da aspirina conseguiram
demonstrar que esta ação estaria ligada a capacidade desta substância inibir a
produção de prostaglandinas (PGs), através de uma provável competição com o
sítio ativo da enzima cicloxigenase (COX). Na mesma época, Sérgio Ferreira,
pesquisador brasileiro, que trabalhava conjuntamente com Vane, levantou a
hipótese de que haveria isoformas desta enzima. Foi somente, em 1990, que se
conseguiu demonstrar que a COX é efetivamente constituída por duas isoformas
principais, com características químicas e fisiológicas bem definidas, a COX-1
(constitucional ou fisiológica) e a COX-2 (induzida ou inflamatória). Os anos
seguintes testemunharam o desenvolvimento de inúmeros anti-inflamatórios não
esteroidais (AINEs), inibidores seletivos de COX-2, na tentativa de aumentar a
aceitação dessas medicações pelos pacientes, reduzir a toxicidade
(principalmente gastrintestinal), e aumentar o efeito anti-inflamatório.
Logo, a aspirina foi introduzida sem o conhecimento sobre
o seu alvo – as ciclooxingenases – que foram estudadas e descobertas alguns
anos depois (“chave sem o conhecimento da fechadura”). Algumas estratégias
foram utilizadas no desenvolvimento de AINEs seletivos para COX-2, como simplificação
molecular da estrutura (em relação aos anéis aromáticos) e o bioisosterismo.
Relação
estrutura atividade (REA): Os fármacos antiinflamatórios não-esteroidais constituem um
grupo heterogêneo de substâncias, que em geral não estão relacionados
quimicamente, e que apesar disso, tem em comum certas ações terapêuticas, como
atividade antipirética, analgésica e antiinflamatória. Isto porque atuam na
biossíntese das PGs, agindo diretamente na inibição de enzimas da via
cicloxigenase, mas não na via lipoxigenase. Em geral, estas substâncias apresentam
propriedades ácidas com valores de pKa entre 4 e 5.
EXEMPLO DE AINES:
Aspirina ou ácido acetilsalicílico,
Ibuprofeno, Naproxeno, Paracetamol (nos EUA conhecido por Acetaminophen), Diclofenaco,
Indometacina e Piroxicam.